医疗器械审批审评改革：方向已定！发布时间：2017-11-07 17:51:33
2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（以下简称《创新意见》），并发出通知，要求各地区各部门结合实际认真贯彻落实。
《创新意见》就①药品医疗器械临床试验管理、②上市审评审批、③药品创新和仿制药发展、④全生命周期管理、⑤技术支撑能力等五方面内容作出重要指示。
（一）临床试验机构资格认定实行备案管理。 具备临床试验条件的机构在食品药品监管部门指定网站登记备案后，可接受药品医疗器械注册申请人委托开展临床试验。临床试验主要研究者应具有高级职称，参加过 3 个以上临床试验。注册申请人可聘请第三方对临床试验机构是否具备条件进行评估认证。鼓励社会力量投资设立临床试验机构。临床试验机构管理规定由食品药品监管总局会同国家卫生计生委制定。
（二）支持临床试验机构和人员开展临床试验。支持医疗机构、医学研究机构、医药高等学校开展临床试验，将临床试验条件和能力评价纳入医疗机构等级评审。对开展临床试验的医疗机构建立单独评价考核体系，仅用于临床试验的病床不计入医疗机构总病床，不规定病床效益、周转率、使用率等考评指标。鼓励医疗机构设立专职临床试验部门，配备职业化的临床试验研究者。完善单位绩效工资分配激励机制，保障临床试验研究者收入水平。鼓励临床医生参与药品医疗器械技术创新活动，对临床试验研究者在职务提升、职称晋升等方面与临床医生一视同仁。允许境外企业和科研机构在我国依法同步开展新药临床试验。
（三）完善伦理委员会机制。 临床试验应符合伦理道德标准，保证受试者在自愿参与前被告知足够的试验信息，理解并签署知情同意书，保护受试者的安全、健康和权益。临床试验机构应成立伦理委员会，负责审查本机构临床试验方案，审核和监督临床试验研究者的资质，监督临床试验开展情况并接受监管部门检查。各地可根据需要设立区域伦理委员会，指导临床试验机构伦理审查工作，可接受不具备伦理审查条件的机构或注册申请人委托对临床试验方案进行伦理审查，并监督临床试验开展情况。卫生计生、中医药管理、食品药品监管等部门要加强对伦理委员会工作的管理指导和业务监督。
（四）提高伦理审查效率。 注册申请人提出临床试验申请前，应先将临床试验方案提交临床试验机构伦理委员会审查批准。在我国境内开展多中心临床试验的，经临床试验组长单位伦理审查后，其他成员单位应认可组长单位的审查结论，不再重复审查。国家临床医学研究中心及承担国家科技重大专项和国家重点研发计划支持项目的临床试验机构，应整合资源建立统一的伦理审查平台，逐步推进伦理审查互认。
（五）优化临床试验审批程序。 建立完善注册申请人与审评机构的沟通交流机制。受理药物临床试验和需审批的医疗器械临床试验申请前，审评机构应与注册申请人进行会议沟通，提出意见建议。受理临床试验申请后一定期限内，食品药品监管部门未给出否定或质疑意见即视为同意，注册申请人可按照提交的方案开展临床试验。临床试验期间，发生临床试验方案变更、重大药学变更或非临床研究安全性问题的，注册申请人应及时将变更情况报送审评机构；发现存在安全性及其他风险的，应及时修改临床试验方案、暂停或终止临床试验。药品注册申请人可自行或委托检验机构对临床试验样品出具检验报告，连同样品一并报送药品审评机构，并确保临床试验实际使用的样品与提交的样品一致。优化临床试验中涉及国际合作的人类遗传资源活动审批程序，加快临床试验进程。
（六）接受境外临床试验数据。 在境外多中心取得的临床试验数据，符合中国药品医疗器械注册相关要求的，可用于在中国申报注册申请。对在中国首次申请上市的药品医疗器械，注册申请人应提供是否存在人种差异的临床试验数据。
（七）支持拓展性临床试验。 对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品医疗器械，经初步观察可能获益，符合伦理要求的，经知情同意后可在开展临床试验的机构内用于其他患者，其安全性数据可用于注册申请。
（八）严肃查处数据造假行为。 临床试验委托协议签署人和临床试验研究者是临床试验数据的第一责任人，须对临床试验数据可靠性承担法律责任。建立基于风险和审评需要的检查模式，加强对非临床研究、临床试验的现场检查和有因检查，检查结果向社会公开。未通过检查的，相关数据不被接受；存在真实性问题的，应及时立案调查，依法追究相关非临床研究机构和临床试验机构责任人、虚假报告提供责任人、注册申请人及合同研究组织责任人的责任；拒绝、逃避、阻碍检查的，依法从重处罚。注册申请人主动发现问题并及时报告的，可酌情减免处罚。
解读：
① 有利于加快药品和器械的临床环节，促进整体研发效率提升。此次意见从国务院政策层面落实了临床试验机构资格认定实行备案管理；提出逐步推进伦理审查互认，境内多中心临床试验成员单位应不再重复审查；建立 preIND 沟通机制，受理后一定期限内，监管部门未给出否定或质疑意见即视为同意，申请人即可按方案开展临床试验。有关人士指出，这些举措有助于缩短临床试验审批时间，突破创新基础薄弱尤其是临床试验研究基础薄弱的瓶颈。
② 现行临床试验机构的资格认定制度已不能满足创新发展的需求，须由资格认定改为备案管理，扩大临床试验机构数量，提高临床试验研究者的积极性。我国二级以上医疗机构超过1万家，三级以上医疗机构有2000多家，但是已通过认定的临床试验机构仅600余家，成为制约医药创新的瓶颈。此次明确支持临床试验机构和人员开展临床试验，优化医院相关等级评审和考核体系，建立临床研究者激励机制等措施，若未来执行到位，有利于大幅提升医疗机构和临床研究者的积极性，强烈促进医药行业研发效率整体提升。同时，鼓励社会投资设计临床试验机构，由 CFDA 会同卫生计生部门制定管理规定, 由国务院层面牵头， CFDA、卫计委协同管理，有利于从根本上解决我国临床基地产能瓶颈问题。
③ 强监管将成为常态，新药临床资源短期竞争激烈，长期促进行业整体升级。政策核心在于简化事前审批职能，向临床核查、申报过程中的监管职能深入转变，预计临床标准未来将继续提升，实际的强监管将是未来常态。随着临床批件的大爆发，对临床资源的争夺逐步从临床基地的竞争转向对临床研究者和病人群的竞争，目前国内高水准、经验丰富的临床资源依然稀缺，预计新药临床资源短期竞争持续激烈，长期有望带来我国整体临床实验能力的提升，促进国内制药行业的整体升级。
④ 在境外多中心取得的临床试验数据，符合中国药品医疗器械注册相关要求的，可用于在中国申报注册申请，有利于国内的跨国申报的创新型企业。国内已有一批创新型企业走出国门，特别是到美国、日本、欧盟等开展药品医疗器械注册，比如百济神州，索元生物，亚盛医药，复宏汉霖等，他们在境外注册，临床试验数据也可用于在中国注册，这样就可以减少重复试验，降低研发费用，驱动创新药快速上市。
⑤ 官方文件首次提出“拓展性临床试验”概念，预示药品将以临床价值为导向。实际上这种做法已经在国外有实践，通俗来讲就是“只要能救人，药品没上市也能用”，审评理念更加先进、灵活，以患者的临床实际需求为最终导向。
加快上市审评审批
（一）加快临床急需药品医疗器械审评审批。 对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的药品医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可附带条件批准上市，企业应制定风险管控计划，按要求开展研究。鼓励新药和创新医疗器械研发，对国家科技重大专项和国家重点研发计划支持以及由国家临床医学研究中心开展临床试验并经中心管理部门认可的新药和创新医疗器械，给予优先审评审批。
（二）支持罕见病治疗药品医疗器械研发。 国家卫生计生委或由其委托有关行业协（学）会公布罕见病目录，建立罕见病患者登记制度。罕见病治疗药品医疗器械注册申请人可提出减免临床试验的申请。对境外已批准上市的罕见病治疗药品医疗器械，可附带条件批准上市，企业应制定风险管控计划，按要求开展研究。
（三）严格药品注射剂审评审批。 严格控制口服制剂改注射制剂，口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上市。严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂，肌肉注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请，无明显临床优势的不予批准。
（四）实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。 原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批，不再发放原料药批准文号，经关联审评审批的原料药、药用辅料和包装材料及其质量标准在指定平台公示，供相关企业选择。药品上市许可持有人对生产制剂所选用的原料药、药用辅料和包装材料的质量负责。
（五）支持中药传承和创新。 建立完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系，处理好保持中药传统优势与现代药品研发要求的关系。中药创新药，应突出疗效新的特点；中药改良型新药，应体现临床应用优势；经典名方类中药，按照简化标准审评审批；天然药物，按照现代医学标准审评审批。提高中药临床研究能力，中药注册申请需提交上市价值和资源评估材料，突出以临床价值为导向，促进资源可持续利用。鼓励运用现代科学技术研究开发传统中成药，鼓励发挥中药传统剂型优势研制中药新药，加强中药质量控制。
（六）建立专利强制许可药品优先审评审批制度。 在公共健康受到重大威胁情况下，对取得实施强制许可的药品注册申请，予以优先审评审批。公共健康受到重大威胁的情形和启动强制许可的程序，由国家卫生计生委会同有关部门规定。
解读：
① 强调在上市环节给予政策倾斜。强调药品研发回归临床价值。
② 罕见病药物研发/孤儿药将迎来历史转折。罕见病治疗药品医疗器械研发成本高，收回成本时间更长，企业对罕见病用药研发的积极性不高，因此对罕见病治疗药品医疗器械研发必须给予鼓励、支持、保护。罕见病目录、罕见病患者登记制度、可减免临床试验申请、可附带条件批准上市等多项具体措施，有利于罕见病药品器械的研发，罕见病药品器械市场有望升温。
③ 关联审评审批，从整体上保证药品质量。之前原料药、制剂等审评分离，由原料药、辅料、包装等引发的制剂质量问题高发，且不利于监管，文件针对此问题实行关联审批，制剂质量由上市许可持有人全面负责，有利于提升制剂质量。拥有相应原料药批文的制剂企业，在内部质量控制上或更占优势。相关人士强调，关联审评审批仍然是审批，不能理解为取消原料药、药用辅料和包装材料审评，而是需要通过与药品制剂关联，更强调相应物质与药品制剂的质量，核心是进一步保证和提高药品制剂质量。
④ 严控注射剂审评审批。注射剂较口服制剂对产品安全性要求更高，使用风险更大，国内基层医疗机构输液过多一直饱受业界诟病，文件对此进行规范，通俗来讲“能口服的不注射，能肌注的不静注，不批准没用的改剂型申请”。严控增量上市，利于已上市存量优秀品种保持较好竞争格局。
促进药品创新和仿制药发展
（一）建立上市药品目录集。 新批准上市或通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品，载入中国上市药品目录集，注明创新药、改良型新药及与原研药品质量和疗效一致的仿制药等属性，以及有效成份、剂型、规格、上市许可持有人、取得的专利权、试验数据保护期等信息。
（二）探索建立药品专利链接制度。 为保护专利权人合法权益，降低仿制药专利侵权风险，鼓励仿制药发展，探索建立药品审评审批与药品专利链接制度。药品注册申请人提交注册申请时，应说明涉及的相关专利及其权属状态，并在规定期限内告知相关药品专利权人。专利权存在纠纷的，当事人可以向法院起诉，期间不停止药品技术审评。对通过技术审评的药品，食品药品监管部门根据法院生效判决、裁定或调解书作出是否批准上市的决定；超过一定期限未取得生效判决、裁定或调解书的，食品药品监管部门可批准上市。
（三）开展药品专利期限补偿制度试点。 选择部分新药开展试点，对因临床试验和审评审批延误上市的时间，给予适当专利期限补偿。
（四）完善和落实药品试验数据保护制度。 药品注册申请人在提交注册申请时，可同时提交试验数据保护申请。对创新药、罕见病治疗药品、儿童专用药、创新治疗用生物制品以及挑战专利成功药品注册申请人提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，给予一定的数据保护期。数据保护期自药品批准上市之日起计算。数据保护期内，不批准其他申请人同品种上市申请，申请人自行取得的数据或获得上市许可的申请人同意的除外。
（五）促进药品仿制生产。 坚持鼓励创新与促进药品仿制生产、降低用药负担并重，定期发布专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的药品清单，引导仿制药研发生产，提高公众用药可及性。完善相关研究和评价技术指导原则，支持生物类似药、具有临床价值的药械组合产品的仿制。加快推进仿制药质量和疗效一致性评价。
（六）发挥企业的创新主体作用。 鼓励药品医疗器械企业增加研发投入，加强新产品研发和已上市产品的继续研究，持续完善生产工艺。允许科研机构和科研人员在承担相关法律责任的前提下申报临床试验。 使用国家财政拨款开展新药和创新医疗器械研发及相关技术研究并作为职务科技成果转化的，单位可以规定或与科研人员约定奖励和报酬的方式、数额和时限，调动科研人员参与的积极性，促进科技成果转移转化。
（七）支持新药临床应用。 完善医疗保险药品目录动态调整机制，探索建立医疗保险药品支付标准谈判机制，及时按规定将新药纳入基本医疗保险支付范围，支持新药研发。各地可根据疾病防治需要，及时将新药纳入公立医院药品集中采购范围。 鼓励医疗机构优先采购和使用疗效明确、价格合理的新药。
解读：
① 上市药品目录集对促进仿制药发展有着巨大的指导作用。关于上市药品目录集的编制原则、框架体系等目前已有一定研究基础，正在总局药品审评中心网站公开征求意见。上市药品目录集对应美国的橙皮书和紫皮书，先进举措正逐渐被 CFDA 借鉴，通过仿制药一致性评价的药品有望获益。
② 加大知识产权保护力度，促进药品医疗器械创新发展。探索建立药品专利链接制度，开展药品专利期限补偿制度试点，完善和落实药品试验数据保护制度，是保护药品知识产权的“组合拳”，旨在着力构建科学、系统的保护机制，有效保护专利权人合法权益，激发创新活力。“我们鼓励创新，也鼓励仿制，专利品种到期后，仿制药品尽快上市，进而形成‘断崖式’药品价格下降，为满足临床用药可及奠定基础。”吴浈强调。
③ 完善和落实药品试验数据保护制度，保护期内具有上市排他性，有利于鼓励创新。CFDA 此前征求意见稿 55 号文明确了具体保护期限，可供参考：批准上市的创新药（6 年）；既属于创新药又属于罕见病用药、儿童专用药（10 年）；属于改良型新药的罕见病用药、儿童专用药（3 年）；属于创新的治疗用生物制品（10 年）；挑战专利成功和境外已上市但境内首仿上市的药品（1.5 年）；欧洲药品管理局、美国和日本获准上市后 1 年内在中国提出上市申请和数据保护的新药（给予相应类别数据保护期）。超过 1 年到中国提出上市申请的，按超出时间扣减数据保护期时间；扣除后不足 1.5 年的，给予 1.5 年数据保护期。
④ 根据疾病防治需要，及时将新药纳入公立医院药品集中采购范围。 鼓励医疗机构优先采购和使用疗效明确、价格合理的新药。源自此前的 52 号文，在医保报销、集中采购、临床使用环节给予创新药品政策倾斜。所针对的都是当下业界高度关注的问题——新上市药品进医保、集中采购等待周期过长。当然对价格的管制显然无法脱离医保基金购买力吃紧这一大背景而放宽，因此仍然要强调价格要“合理”。
加强药品医疗器械全生命周期管理
（一）推动上市许可持有人制度全面实施。 及时总结药品上市许可持有人制度试点经验，推动修订药品管理法，力争早日在全国推开。允许医疗器械研发机构和科研人员申请医疗器械上市许可。
（二）落实上市许可持有人法律责任。 药品上市许可持有人须对药品临床前研究、临床试验、生产制造、销售配送、不良反应报告等承担全部法律责任，确保提交的研究资料和临床试验数据真实、完整、可追溯，确保生产工艺与批准工艺一致且生产过程持续合规，确保销售的各批次药品与申报样品质量一致，确保对上市药品进行持续研究，及时报告发生的不良反应，评估风险情况，并提出改进措施。
医疗器械上市许可持有人须对医疗器械设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、不良事件报告等承担全部法律责任，确保提交的研究资料和临床试验数据真实、完整、可追溯，确保对上市医疗器械进行持续研究，及时报告发生的不良事件，评估风险情况，并提出改进措施。受药品医疗器械上市许可持有人委托进行研发、临床试验、生产制造、销售配送的企业、机构和个人，须承担法律法规规定的责任和协议约定的责任。
（三）建立上市许可持有人直接报告不良反应和不良事件制度。 上市许可持有人承担不良反应和不良事件报告的主体责任，隐瞒不报或逾期报告的，依法从严惩处。食品药品监管部门应对报告的不良反应和不良事件进行调查分析，视情责令上市许可持有人采取暂停销售、召回、完善质量控制等措施。
（四）开展药品注射剂再评价。 根据药品科学进步情况，对已上市药品注射剂进行再评价，力争用 5 至 10 年左右时间基本完成。上市许可持有人须将批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，开展产品成份、作用机理和临床疗效研究，评估其安全性、有效性和质量可控性。通过再评价的，享受仿制药质量和疗效一致性评价的相关鼓励政策。
（五）完善医疗器械再评价制度。 上市许可持有人须根据科学进步情况和不良事件评估结果，主动对已上市医疗器械开展再评价。再评价发现产品不能保证安全、有效的，上市许可持有人应及时申请注销上市许可；隐匿再评价结果、应提出注销申请而未提出的，撤销上市许可并依法查处。
（六）规范药品学术推广行为。 药品上市许可持有人须将医药代表名单在食品药品监管部门指定的网站备案，向社会公开。医药代表负责药品学术推广，向医务人员介绍药品知识，听取临床使用的意见建议。医药代表的学术推广活动应公开进行，在医疗机构指定部门备案。禁止医药代表承担药品销售任务，禁止向医药代表或相关企业人员提供医生个人开具的药品处方数量。医药代表误导医生使用药品或隐匿药品不良反应的，应严肃查处；以医药代表名义进行药品经营活动的，按非法经营药品查处。
解读：
① 药品上市许可持有人制度助力创新药研发。目前共有北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等 10 个地区进行上市许可持有人制度（MAH）试点，文件提出推动 MAH 在各地全面实施，同时适用范围扩大到医疗器械，产品质量由上市许可持有人全面负责。10个试点省份共受理持有人申请450件，占申请总数的45.6%。其中，临床试验和药品上市申请361件，占持有人申请总数的80.2%。申请主体涵盖研发机构、科研人员及生产企业，其中研发机构申请170件，占持有人申请总数的37.8%。
② 提升产品上市后质量。目前的不良反应和不良事件报告主体为医疗机构，而国际通行惯例为企业上报，文件对此提出建立“上市许可持有人直接报告不良反应和不良事件制度”，有利于质量监管，提升产品上市后质量。在药品全生命周期内，上市许可持有人应该承担全部法律责任，应密切关注产品质量，关注产品是否安全和有效，确保生产持续合规，及时收集并报告不良反应、不良事件，上市后持续开展研究，不断提升产品质量控制水平，及时修改完善说明书、标签，保障产品安全、有效和质量稳定。
提升技术支撑能力和加强组织实施
（一）完善技术审评制度。 建立审评为主导、检查检验为支撑的技术审评体系，完善审评项目管理人制度、审评机构与注册申请人会议沟通制度、专家咨询委员会制度，加强内部管理，规范审评流程。组建以临床医学专业人员为主，药学、药理毒理学、统计学等专业人员组成的药品审评团队，负责新药审评。组建由临床医学、临床诊断、机械、电子、材料、生物医学工程等专业人员组成的医疗器械审评团队，负责创新医疗器械审评。除生产工艺等技术秘密外，审评结论及依据全部公开，接受社会监督。统一第二类医疗器械审评标准，逐步实现国家统一审评。
（二）落实相关工作人员保密责任。 参与药品医疗器械受理审查、审评审批、检查检验等监管工作的人员，对注册申请人提交的技术秘密和试验数据负有保密义务。违反保密义务的，依法依纪追究责任，处理结果向社会公开；涉嫌犯罪的，移交司法机关追究刑事责任。完善对注册申请材料的管理，确保查阅、复制情况可追溯。
（三）加强审评检查能力建设。 将药品医疗器械审评纳入政府购买服务范围，提供规范高效审评服务。加快药品医疗器械审评审批信息化建设，制定注册申请电子提交技术要求，完善电子通用技术文档系统，逐步实现各类注册申请的电子提交和审评审批。建立上市药品医疗器械品种档案。
（四）落实全过程检查责任。 药品医疗器械研发过程和药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范、医疗器械临床试验质量管理规范执行情况，由国家食品药品监管部门组织检查。药品医疗器械生产过程和生产质量管理规范执行情况，由省级以上食品药品监管部门负责检查。药品医疗器械经营过程和经营质量管理规范执行情况，由市县两级食品药品监管部门负责检查。检查发现问题的，应依法依规查处并及时采取风险控制措施；涉嫌犯罪的，移交司法机关追究刑事责任。推动违法行为处罚到人，检查和处罚结果向社会公开。
（五）建设职业化检查员队伍。 依托现有资源加快检查员队伍建设，形成以专职检查员为主体、兼职检查员为补充的职业化检查员队伍。实施检查员分级管理制度，强化检查员培训，加强检查装备配备，提升检查能力和水平。
（六）加强国际合作。 深化多双边药品医疗器械监管政策与技术交流，积极参与国际规则和标准的制定修订，推动逐步实现审评、检查、检验标准和结果国际共享。
（七）加强组织领导。 各地区各有关部门要充分认识深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的重要意义，高度重视药品医疗器械审评审批改革和创新工作，将其作为建设创新型国家、促进高科技产业发展的重要内容予以支持，加强统筹协调，细化实施方案，健全工作机制，切实抓好任务落实。坚持运用法治思维和法治方式推进改革，不断完善相关法律法规和制度体系，改革措施涉及法律修改或需要取得相应授权的，按程序提请修改法律或由立法机关授权后实施。
（八）强化协作配合。 充分发挥药品医疗器械审评审批制度改革部际联席会议制度的作用，及时研究解决改革中遇到的矛盾和问题。 国家食品药品监管部门要发挥好牵头作用，抓好改革具体实施，协调推进任务落实。各相关部门要依法履职，分工协作，形成改革合力。发展改革部门要支持医药高科技产品的发展，将临床试验机构建设纳入医疗机构建设发展的重要内容。科技部门要加强医药科技发展规划和指导，抓好新药和创新医疗器械研发相关科技计划（专项、基金）的实施。工业和信息化部门要加强医药产业发展规划和指导，强化临床用药生产保障。财政部门要做好药品医疗器械审评审批、检查检验所需经费保障。人力资源社会保障部门要做好医疗保险政策支持新药发展相关工作。卫生计生部门要加强对临床试验机构建设的指导，加强伦理委员会管理和临床试验研究者培训。知识产权部门要做好与专利有关的药品医疗器械知识产权保护工作。中医药管理部门要做好中医药创新工作。
（九）做好宣传解释。 正面宣传鼓励药品医疗器械创新的重要意义，加强审评审批制度改革重要政策、重大措施解读，及时解答社会各界关注的热点问题，主动回应社会关切，合理引导各方预期，营造改革实施的良好舆论氛围。
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原文来自“上海东信”
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